Đảo Choiseul nằm về phía Tây của đảo, đảo Malaita nằm ở phía đông, Phía bắc là Thái Bình Dương và phía nam là đảo Guadalcanal (đảo Isatabu).

Điểm cao nhất ở Santa Isabel là núi Sasari, 1220 mét (3.675 ft)[1]. Sông Marutho là con sông quan trọng nhất của đảo bắt nguồn từ đỉnh núi này và đổ vào đại dương tại Hofi. Trung tâm hành chính là Buala và cũng là thành phố lớn nhất, cũng là nơi có sân bay tốt nhất đảo.